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临床前沿范先群治疗眼肿瘤保住眼球
提起视网膜母细胞瘤，很多人觉得陌生，其实这是一种发病率仅次于白血病的儿童恶性肿瘤。针对视网膜母细胞瘤，医院眼科教授范先群领衔团队，通过激光、冷冻、化疗等综合治疗手段，在保生命的同时，最大限度保住患者眼球，甚至是部分视力。范先群
年6月生，医学博士、主任医师、博士研究生导师，上海交通大学医医院眼科教授、上海交通大学医学院眼科视觉科学研究所所长。
《东方早报》年7月23日
身体周刊记者肖蓓
十多年前，哲学家周国平的一部纪实性文学《妞妞》，让世人认识到了一种叫作视网膜母细胞瘤的恶性眼肿瘤。一岁多的妞妞被这个可怕的疾病夺去了幼小的生命，也给父亲周国平留下永恒的遗憾。 视网膜母细胞瘤是一种儿童最常见的眼内恶性肿瘤，占小儿恶性肿瘤的第二位。不仅会造成视力的丧失，一旦病灶转移到颅内或其他重要脏器，还会导致死亡。因在瘤体较大时，可透见患儿视网膜上的黄白色反光，常表现为“白瞳症”来医院就诊。因为患者的瞳孔区反光像猫眼，因此又被称为“猫眼”肿瘤。 针对视网膜母细胞瘤，医院眼科教授范先群领衔团队，从开展国内首个眼肿瘤多中心临床研究入手，通过激光、冷冻、化疗等综合治疗手段，在保生命的同时，最大限度保住患者眼球，甚至是部分视力，显著提高患者生存率和生活质量。 “如果时间可以重来，也许妞妞不必要付出生命的代价。”范先群教授在学术会议上作相关报告时，经常说起这个令人痛心的案例。现在，更多的“妞妞”们保住了生命，脱离了必须摘除眼球的厄运，甚至可以保留一部分视力。孩子的眼睛是这个世界最美好的，保住眼睛，也就保留了希望。也许，这就是医学的意义所在。
夺命的眼肿瘤周三下午两点，范先群上午的门诊仍在持续，病人依然络绎不绝。一个来自安徽的汉子带着儿子焦急地询问着，只见这个13岁男孩右眼缺失，整个眼眶周围都明显凹陷，严重影响面容。
原来，这个孩子患有右眼视网膜母细胞瘤，2岁时在当地摘除右眼，为了防止肿瘤转移，又在手术后对眼部放疗一个月。放疗在杀死肿瘤细胞的同时，也将正常的血管组织破坏，导致眼眶周围血供不良，眼眶发育停滞，连带半边脸的面部畸形。 范先群仔细检查了孩子的左眼，没有发现问题。对于眼球缺失、眼眶和面中部发育畸形的右侧脸部，范先群对孩子父亲说，“可以通过一系列手术改善孩子面容畸形，进行眼眶重建，矫正眼眶畸形，用自体脂肪、皮肤移植进行眼窝再造，并安装义眼。但是由于面部变形严重，修复的效果不可能完全达到正常面容。”范先群感叹道，“如果放在现在，通过化疗和局部治疗，多数患儿可以保住眼球，不用放疗，也就不会出现面部畸形了。” 提起视网膜母细胞瘤，很多人觉得陌生，其实这是一种发病率仅次于白血病的儿童恶性肿瘤。据统计，中国视网膜母细胞瘤的发病率、患者数量均居世界第一，死亡率和眼球摘除率居高不下。与世界发达国家相比，中国目前的总体保眼球比例还很低，一旦患上此病，许多孩子家长只能在保命和保眼之间做出痛苦的选择。 其中，最广为人知的也许就是“妞妞”了。十几年前，周国平的女儿妞妞几个月大时被发现一只眼里有灰白色病灶，被诊断为视网膜母细胞瘤。按照当时的医疗水平，只能尽早通过手术摘除眼球治疗，否则肿瘤容易转移到颅内，威胁生命。 得知女儿身患恶疾必须摘除眼球之后，初为人父的周国平陷入了困境，在“保眼球”还是“保生命”的两难选择中，经历了种种心理折磨。在纠结中，他拒绝了手术摘除眼球，转而寻求各种保守治疗。随着时间的流逝，肿瘤越来越大，最终，一岁多的妞妞离开了这个世界。 妞妞的故事让人痛心，也激励着更多的医学科学家和眼科医师，科研攻关，扼住视网膜母细胞瘤的喉咙，保生命和保眼球，鱼和熊掌兼得。 值得欣慰的是，国内外在视网膜母细胞瘤的研究和治疗方面取得了很多进展。我国眼科医师也做了很多工作，像医院眼科等一些大的眼科中心治疗水平基本能与国际水平同步。九院眼科在视网膜母细胞瘤的治疗方面，已经形成一定的优势和规模，并且联合我国视网膜母细胞瘤研究和治疗领域专家，开展多中心大样本的临床研究。 在九院的眼科病房，来自于全国各地的视网膜母细胞瘤患儿得到了很好的诊断、治疗和复查，很多早期的患儿，通过综合治疗手段保住了眼球，甚至保住部分视力。 有一个来自新疆的1岁多的孩子，罹患遗传性的双眼视网膜母细胞瘤，医院摘除一只眼球，眼看着另一只眼睛也保不住了，孩子的父母一时陷入了绝望。 在一次义诊活动上，这个孩子的父母得知上海九院可以治疗这个疾病，于是慕名而来。眼科副主任贾仁兵接待了这个病人，他通过化疗和局部治疗的方法，把孩子另一只眼球保住了，并保留了残存视力。 看到孩子家境贫寒，贾仁兵还组织眼科捐款给予患者经济上的支持。拯救了一个孩子的眼睛，就是拯救了一个家庭，孩子的父母无以回报，每次复查时，都会给贾医生带来家乡的葡萄干。保眼球保视力对于患视网膜母细胞瘤的孩子来说，治疗策略首先是保命，在保命的基础上保眼球、保视力。范先群带领九院眼科眼肿瘤团队，首先应用化疗的方法，将肿瘤减容，然后用激光治疗、冷冻治疗等一系列方法来杀灭肿瘤，从而保住眼球，早中期患者可以保住一部分视力，这对视网膜母细胞瘤的治疗是一个进步。
保眼球的治疗策略与肿瘤的分期密切相关，治疗得越早，保眼球的概率越大。据范先群介绍，大部分孩子来的时候，肿瘤都没有突破眼球，只要肿瘤长在眼球里，治疗的机会是很大的。而视网膜上的黄斑、视乳头区域非常重要，如果肿瘤没有侵犯到这两个区域，则有保视力的可能。 根据国际分期，视网膜母细胞瘤眼内期分为A、B、C、D、E五个阶段，A、B期肿瘤以激光、冷冻为主的局部治疗，存活率%，眼球保存率在90％以上，相当一部分患者可以保存视力。 而遗憾的是，由于肿瘤长在眼睛里很难被肉眼发现，大多数孩子来的时候已经是C、D、E期了。对于C、D期和无高危因素的E期，可以通过化疗联合局部治疗（化学减容），让肿瘤变小，尽量保留视网膜功能，存活率在80%以上。 如果到了E期，则存活率下降，50%左右仍可保住眼球，但是大多视力会丧失。而一旦肿瘤突破眼球生长，需要及时摘除眼球并在术后给予化疗。早发现、早诊断和早治疗仍然是提高生存率、保眼球和保视力的关键因素。 传统的静脉化疗会造成恶心、呕吐、头发脱落等许多全身副作用，有时甚至引起第二肿瘤。近年来，经眼动脉超选择介入化疗成为视网膜母细胞瘤的重要治疗方法，这种方法将药物直接输入瘤体内部，达到定向杀伤的效果，可以很大程度避免静脉化疗的全身副作用。但动脉介入化疗也存在眼动脉闭塞，动眼神经麻痹等局部副作用。目前两种化疗方法国内外都在常规使用，但对于两者效果和安全性的优劣，仍然存在较大争议。 如何提高视网膜母细胞瘤化疗的疗效，降低严重并发症？范先群领衔开展视网膜母细胞瘤治疗的多中心大样本的临床研究，项目得到国家卫生行业专项资助。研究联合上海、北京、广州和天津等国内11医院眼科，对视网膜母细胞瘤化疗方案和方法开展前瞻性、随机、对照、多中心、大样本的临床研究，在视网膜母细胞瘤的治疗方面形成治疗共识或规范，提高视网膜母细胞瘤的整体诊断和治疗水平，造福患儿。从“不治”到“易治” 眼恶性肿瘤是眼科最主要的致死性疾病，可致盲、致残、致畸，严重威胁患者视力和生命安全，也是眼科临床治疗的重点和难点。 范先群迎难而上，带领眼肿瘤团队，从领衔开展眼肿瘤多中心临床研究入手，确立分子治疗靶点，开展眼肿瘤精准治疗，突破手术禁区，取得一系列具有创新意义的研究成果。 眼眶神经纤维瘤是周围神经的良性肿瘤，眼部常累及三叉神经、面神经和视神经，可为单发性，但比较少见，大多属于神经纤维瘤病综合征的一部分，可有皮肤牛奶咖啡斑、腋下雀斑、皮肤神经纤维瘤等改变。 虽然神经纤维瘤是良性肿瘤，但是危害很大。发生在颜面部的神经纤维瘤，轻者会造成眼球突出移位、眼皮抬不起来，重者会引起颜面部肿胀下垂、面部严重变形，甚至还会引起骨缺损、脑膨出。 手术是眼眶神经纤维瘤唯一的治疗方法，但由于肿瘤具有浸润性生长特性，手术出血量大、风险高、并发症多，一度是眼眶外科领域难以触碰的“禁区”。范先群领衔的九院眼科眼肿瘤团队，应用自主研发的数字化眼眶外科技术平台，设计个性化手术方案，在内镜导航引导下多层次精准微创切除肿瘤；3D打印技术和修复材料预成形技术重建眼眶、复位眼球、修复颅骨缺损，眦角成形、眼睑整复、重塑视觉通路。 这使得眼眶神经纤维瘤从“不治”“难治”到“可治”“易治”，达到切除肿瘤、恢复视力、改善外形的满意疗效，脑脊液漏、暴露性角膜炎和复视等严重并发症发生率低于5%。研究成果获得教育部高等学校科技进步二等奖。英国眼整形外科学会主席纳雷什·乔希（NareshJoshi）教授称赞该工作为“了不起的、突破性的眼眶手术进展”。 睑板腺癌是眼睑特有的恶性肿瘤，这种眼睑肿瘤的死亡率高达百分之三十到四十，恶性度高、易转移。如何提高切除肿瘤治愈率并尽力保存正常眼睑组织结构视功能是临床难题。范先群带领团队，率先在病理控制下切除肿瘤，组织移植即期重建缺损，使睑板腺癌治愈率从86.3%提高到96.7%。研究成果获上海市科技进步一等奖。 范先群说：“这种长在眼皮上的肿瘤，以前常常被误认为是麦粒肿、散粒肿或结膜炎，没有引起足够重视。这个手术的难点在于，既要切除干净，又要尽量多地保留正常睑板组织，而且肿瘤切除后，眼皮出现了一大缺口，眼睑的缺损需要用自体组织进行同期修复重建。我们在病理控制下进行的肿瘤切除手术，切除的组织马上进行病理化验，保证切缘阴性（没有残留肿瘤细胞），提高患者五年生存率，这样能保证切除干净，并尽可能多地保留正常组织，为修复重建创造便利，同时提高患者的生存质量保留视力，提高患者五年生存率。”医学人文肿瘤治疗，手术不是唯一方法 在范先群看来，“医学的进步，就在于做那10%别人做不到的事。”从医执教30年，他向一个个眼科难题发起挑战，突破了一个又一个“禁区”。 不积跬步，无以至千里。通过技术创新和转化研究，范先群在眼眶病和眼肿瘤方面做出了突出贡献。眼眶外科，是许多眼科医生最不愿意触碰的禁区，因为绝大部分眼眶病都生在眼球后，与众多神经血管相连，手术的难度可想而知。范先群迎难而上，自主研发眼眶外科内镜导航手术系统，构建数字化眼眶手术技术平台，开创眼眶手术新模式，使得眼眶手术更加安全、精准、微创。如今，医院的年眼眶手术量已位居亚洲甚至世界前茅。他领衔团队完成的《眼眶外科修复重建关键技术体系的创建和应用》项目获国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖。 眼恶性肿瘤，一个罕见而可怕的疾病，令很多眼科医师望而却步。但再难的事情总要有人做，范先群带领他的团队向眼恶性肿瘤发起了一个又一个冲击。眼肿瘤切除和重建手术，难度高、时间长，有时需要十几个小时，对医生来说是体力和意志的考验。然而，在范先群的带动下，九院眼科形成了“不怕吃苦，不惧挑战”的文化氛围。 眼科副主任贾仁兵博士是范先群的得意门生，他说：“一台眼肿瘤的高难度的手术，要耗费的时间和精力，可以做十几台常规眼科手术，在很多人眼里也许是得不偿失的。然而，范老师经常告诫我们，一个好医生，要做有开创性的事，要做别人不能做的事，这是一个医生的责任感和价值感的体现。” 作为一个外科医生，范先群并不满足于一个个病例的治愈，他希望揭示眼肿瘤背后的基因密码，探寻疾病发展的规律，通过基础、转化和临床一体化的综合研究，让更多的人远离眼肿瘤。 范先群带领九院眼科建立中国第一、国际上最大的眼肿瘤生物样本库和生物数据信息库，入库标本近00例。在上海九院眼科实验室里，范先群教授和葛盛芳研究员、张赫研究员等带领眼科科研团队对各种眼肿瘤进行机制研究、基因分析、药物筛选，寻找基因治疗的靶点。 眼科团队开展眼恶性肿瘤分子病理分型、表观遗传分子靶点和预后生物标记物研究。首次鉴定出视网膜母细胞瘤中缺氧和血管新生相关微小RNA，并阐明其作用机制；发现ROR长非编码RNA在葡萄膜黑色素瘤形成中发挥关键作用，国际上首次提出肿瘤发生中lncRNA介导的“陷阱修饰”假说；明确溶瘤腺病毒联合抑癌基因表达、癌基因敲除等多靶点治疗的增效减负作用，建立了眼肿瘤多靶点治疗的新途径。结果发表在《细胞干细胞（CellStemCell）》《基因生物学（GenomeBiology）》《分子治疗（MolecularTherapy）》等国际著名期刊上。 范先群说：“肿瘤的治疗，手术绝不是唯一方法，需要化疗、放疗、基因治疗、生物免疫治疗等综合治疗手段，很多眼肿瘤是基因缺陷导致的，从长远看，如果能在技术研究上找到基因治疗靶点，就能从源头上阻止发病，这将极大推动眼肿瘤的治疗。”提问视网膜母细胞瘤如何发现？ 身体周刊：视网膜母细胞瘤（简称RB）的发病原因是什么？ 范先群：据统计，视网膜母细胞瘤的发病率约为1：，无明显种族、地域和性别的差异。约30%的患儿是双眼发病。大部分患儿5岁前发病，单眼发病者中位发病年龄是2岁，双眼发病者的中位发病年龄是9个月至1岁。 视网膜母细胞瘤经过治疗后可以发生其他部位的原发第二恶性肿瘤，包括骨肉瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、肺癌、血液源性肿瘤及颅内肿瘤。 视网膜母细胞瘤的发病机制目前尚不明确。一般可以分为遗传型和非遗传型。35%～45%的病例属于遗传型，为常染色体显性遗传；另外55%～65%的非遗传型为基因突变引起。有家族遗传史及双眼发病者，比散发或者单眼发病者疾病发生要早，成年人发病较为罕见。此外，发病也可能与环境、病毒感染有一定的关系。 如果一个孩子为单眼发病的RB，则一般考虑为散发病例（约占2/3），为基因突变所致，不会遗传。如果为双眼发病的RB，则考虑为遗传型（约占1/3），再生一个孩子罹患RB的概率也将大大增加。 为了优生优育，夫妻双方最好到专业机构做相关基因检查，采用三代试管婴儿技术或者孕期做羊水穿刺筛查胎儿基因异常。第二个孩子出生以后，应立即筛查，早发现，早治疗。 身体周刊：视网膜母细胞瘤患儿的主要症状？ 范先群：患儿的瘤体早期没有累及黄斑时，患儿视力一般不受影响，所以往往没有什么明显的症状，起病较为隐匿。由于绝大多数系婴幼儿患者，早期不被家长注意，往往肿瘤发展到眼底后极部，经瞳孔可见黄白色反光，如猫眼样（黑矇猫眼），或患眼因肿瘤位于后极部，视力低下，发生失用性斜视，甚至直到继发性青光眼，因高眼压疼痛，患儿哭闹被发现才就医。 双眼患病者往往因严重的一眼有上述症状，就医时，对“好眼”进行散瞳检查眼底，才发现双眼患病。早期表现为眼底单个或多个灰白色实行隆起的病灶，可进入玻璃体，甚至沉积于前房下方形成假性前房积脓或者积血。 肿瘤可以侵及眼球外、眶内，以致眼球被挤压前突，亦可沿视神经向颅内蔓延或转移，还可经淋巴管向附近淋巴结及通过血液循环向其他脏器转移，最终导致患儿死亡。 后期瘤体累及患儿视力时，患儿会出现视力下降，甚至废用性外斜。随着瘤体的增大，会出现“白瞳症”的表现。晚期当瘤体生长到眼外时，会出现眼球突出、胀痛、畏光流泪、红肿的表现。儿童每年的眼部体检有利于早期发现病症。 身体周刊：视网膜母细胞瘤的患者定期随访也非常重要，随访要注意什么？ 范先群：一旦诊断患儿有RB，我们要求患儿密切随访。每次随访要进行双眼的检查。早期术后每月随访一次，半年后改为每季度或每半年随访一次，一般要求患儿一直随访到18岁。现在九院每个月都有几十个患者来复查，5岁时没有复发的超过90%。 常规的随访项目包括视力、眼压、扩瞳眼底检查，必要时进行眼眶及全身的影像学检查。九院眼科有先进的儿童数字化视网膜广域成像系统，这是专门用于儿童视网膜以及角膜、虹膜、角膜成像的设备，可以对儿童眼部的各个结构进行拍照和录像。图像可以储存、打印输出或远程传递，适用于疾病的记录、监控和随访。