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指南用药复方樟柳碱联合局部肉毒素注射
[据《中华实验眼科杂志》年3月报道]题：复方樟柳碱联合局部肉毒素注射治疗特发性眼睑痉挛的临床研究
特发性眼睑痉挛是一种临床常见的慢性进行性眼睑疾患，多发于中老年患者，轻者表现为频繁和不自主地眼睑痉挛收缩，导致睁眼困难，严重者可致视功能障碍。特发性眼睑痉挛发病原因包括精神紧张、眼肌疲劳、睡眠不足、慢性疾病前兆和面瘫后遗症等。眼部疾病、焦虑、抑郁与眼睑痉挛患病呈正相关，也是导致特发性眼睑痉挛发病的独立危险因素。特发性眼睑痉挛通常起病隐匿，可误诊为上睑下垂、重症肌无力、结膜炎等，从而贻误治疗。特发性眼睑痉挛尚无特效治疗方法，既往采用针灸、手术以及A型肉毒杆菌毒素注射等治疗方法，但效果不理想或存在一定毒性。医院眼科中心采用复方樟柳碱联合局部肉毒素注射治疗原发性眼睑痉挛以观察其疗效。
一、资料与方法
1.1一般资料
采用前瞻性研究设计。纳入年1月至年1月在医院眼科中心诊断的原发性眼睑痉挛患者90例，按照随机数字表法随机分为Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组，每组30例。Ⅰ组患者给予复方樟柳碱注射液2ml颞浅动脉旁注射，Ⅱ组患者给予A型肉毒杆菌毒素局部注射，Ⅲ组患者局部注射A型肉毒杆菌毒素，次日注射复方樟柳碱注射液2ml。Ⅰ组患者中男11例，女19例；年龄为35～60岁，平均（47.8±7.3）岁；病程6个月～5年，平均（26±9）个月；单眼21例，双眼9例。Ⅱ组患者中男12例，女18例；年龄为35～60岁，平均（48.2±7.5）岁；病程6个月～5年，平均（28±8）个月；单眼22例，双眼8例。Ⅲ组患者中男10例，女20例；年龄为35～60岁，平均（47.5±7.0）岁；病程6个月～5年，平均（27±19）个月；单眼21例，双眼9例。3个组间患者基线特征的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。
纳入标准：
（1）眼轮匝肌或者面肌痉挛呈进行性发展者；
（2）中药、局部封闭、针灸等治疗无好转者；
（3）能配合全程治疗者。
排除标准：
（1）眼病性痉挛患者；
（2）神经系统器质性病变患者；
（3）急性期脑出血或眼出血患者；
（4）肿瘤患者；
（5）应用镇静剂等精神类药物者。
本研究设计经医院伦理委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》，患者均签署知情同意书。
1.2方法
1.2.1手术步骤
Ⅰ组患者行复方樟柳碱(华润紫竹药业有限公司生产)2.0ml颞浅动脉旁注射，使用4.5号针头呈45?倾斜刺入皮下缓慢注射，每天1次，14d为1个疗程，共治疗2个疗程，疗程间间隔5d，Ⅱ组用2.5U（商品单位）/0.1ml的A型肉毒素杆菌毒素（兰州生物制品研究所有限责任公司）行眼睑轮匝肌及面肌多点注射，采用4.5号针头，注射部位为上下眼睑两侧、眉弓、眉间及外眦皮下或肌内注射，每点注射0.1～0.2ml（2.5～5.0U），各点剂量总剂量不超过50U，Ⅲ组先局部注射肉毒素，方法同Ⅱ组，次日注射复方樟柳碱注射液2ml，方法同Ⅰ组。
1.2.2观察指标
所有患者均随访6～12个月，进行Cohen痉挛强度分级，评估痉挛缓解及复发情况：治疗后眼睑痉挛消失，至少6个月以上未复发为治愈；治疗后眼睑痉挛症状明显减轻，痉挛临床分级标准下降1个级别以上为好转；治疗后眼睑痉挛无改善为无效；随访半年症状再次出现即为复发。
1.3统计学方法
采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。本研究中的计数资料以百分比表示，3个组患者治疗前后痉挛程度评级、临床疗效和复发率的比较采用c2检验。P0.05为差异有统计学意义。
二、结果
2.1各组患者治疗前后痉挛程度评级变化比较
Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组治疗后痉挛程度评级均较治疗前明显减轻，差异均有统计学意义（c2=30.、17.、60.，均P0.01）；治疗后Ⅲ组痉挛程度评级明显轻于Ⅰ组、Ⅱ组，差异均有统计学意义（c2=30.、29.，均P0.01）（表1）。
表1各组患者治疗前后痉挛程度评级变化比较[n(%)]
组别例数
时间
0级
Ⅰ级
Ⅱ级
Ⅲ级
Ⅳ级
Ⅰ组30
治疗前
0(0%)
0(0%)
9(30.00%)
17(56.67%)
4(13.33%)
治疗后
11(36.67)
8(26.67%)
7(23.33%)
3(10.00%)
1(3.33%)
Ⅱ组30
治疗前
0(0%)
0(0%)
9(30.00%)
17(56.67%)
4(13.33%)
治疗后
8(26.67%)
4(13.33%)
9(30.00%)
6(20.00%)
3(10.00%)
Ⅲ组30
治疗前
0(0%)
0(0%)
9(30.00%)
16(53.33%)
5(16.67%)
治疗后
28(93.33%)
2(6.67%)
0(0%)
0(0%)
0(0%)
（c2检验）
2.2各组患者临床疗效和复发率比较
Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组的临床疗效存在差异，Ⅲ组的临床疗效明显高于Ⅰ组、Ⅱ组，差异均有统计学意义（c2=18.、24.，均P0.01）。Ⅲ组随访复发率明显低于Ⅰ组、Ⅱ组，差异均有统计学意义（c2=5.、25.，均P0.05）（表2）。
表2各组患者临床疗效比较
组别
例数
治愈
好转
无效
总有效率
复发率
Ⅰ组
30
11(36.67%)
8(26.67%)
11(36.67%)
63.33%
5（16.67%）
Ⅱ组
30
8(26.67%)
8(26.67%)
14(46.67%)
53.33%
18（60.00%）
Ⅲ组
30
26(86.67%)
4(13.33%)
0(0%)
.00%
0（0%）
（c2检验）
2.3不良反应情况
Ⅰ组治疗过程中未发现明显不良反应；Ⅱ组治疗过程中出现6例短暂眼睑肿胀，上睑下垂2例，1例眼睑发僵、不适感；Ⅲ组出现4例短暂眼睑肿胀，上睑下垂3例，1例眼睑发僵、不适感；Ⅱ组和Ⅲ组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.10）。
三、讨论
特发性眼睑痉挛是一种不明原因引起的非随意性反复发作的眼、眼眶和眶周轮匝肌的自发性痉挛性收缩，其发病原因及发病机制尚不清楚，多数学者认为，血管压迫神经是疾病发生的主要原因。特发性眼睑痉挛主要的临床表现为不自主挤闭眼、面肌抽搐等不自主运动，早期偶然出现的单眼或双眼频繁瞬目与斜视，随着病情进展，眼睑痉挛频率逐渐增高，痉挛时间逐渐延长，间歇时间逐渐缩短，病程呈进行性进展，发病年龄多为40～60岁，发作无规律。眼睑痉挛是一种恶性循环性疾病，眼睑痉挛的中央控制中枢因后天损伤而功能异常，正常传出支调节出现异常，传入刺激越多，痉挛程度越严重。眼睑痉挛也是一种局限性肌张力障碍疾病，张力障碍范围越广，则面神经，甚至其他神经控制的面部和身体肌肉都会参与。
眼睑痉挛的治疗目的主要是改善、减少、阻断恶性循环，由于手术治疗的创伤较多，且易发生眼睑闭合不全、干眼等并发症，一般患者不愿意接受手术治疗。治疗药物包括镇静药、封闭注射、抗惊厥药和A型肉毒杆菌毒素，其中A型肉毒素杆菌毒素注射是最有效的方法，能直接作用于正常传出支/效应器（眼睑肌肉和神经），抑制细胞外钙内流，使眼睑肌肉松驰，降低肌张力，从而缓解眼睑痉挛症状，恢复神经传导和肌肉活动。A型肉毒素对痉挛缓解作用可持续3～6个月，维持疗效需重复治疗，且用药量越来越大，可能产生蓄积毒性反应，出现上睑下垂、复视、干眼、暴露性角膜炎、溢泪等并发症，限制了其广泛应用，且药物价格昂贵，不易获得。
复方樟柳碱注射液由氢溴酸樟柳碱、盐酸普鲁卡因等成分组成，氢溴酸樟柳碱为M胆碱受体阻断剂，作用与阿托品类化合物相似，能够有效地解除血管痉挛。盐酸普鲁卡因是经典局部麻醉药，除了可阻断神经冲动外，还能扩张血管，解除血管痉挛，改善微循环，二者联合具有协同解除血管痉挛、改善眼的微循环、改善支配眼肌的神经及血供的作用，对于单纯眼睑痉挛和病程较短的眼睑痉挛疗效好，也可缩短治疗疗程。
本研究结果显示，复方樟柳碱颞浅动脉旁注射、A型肉毒素杆菌行眼睑轮匝肌及面肌多点注射，复方樟柳碱联合局部肉毒素注射治疗后痉挛程度评级均较治疗前明显减轻，联合组治疗后痉挛程度评级明显轻于复方樟柳碱组和A型肉毒素注射组，且疗效最好，复发率最少。综上所述，复方樟柳碱联合局部肉毒素注射是治疗特发性眼睑痉挛安全、有效、可靠的方法，能够减少A型肉毒素使用剂量，降低复发率，延缓复发时间，减轻复发后痉挛评级，是治疗病程较长、病情复杂的眼睑痉挛的良好选择，弥补了复方樟柳碱对病程较长、较重患者的作用不足，又减少了肉毒素A的用药剂量，易于在临床推广与普及。
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