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成人甲状腺功能减退症诊治指南上
成人甲状腺功能减退症诊治指南
中华医学会内分泌学分会
中华内分泌代谢杂志,,33(02):-.
本指南学术委员会成员名单
(按姓氏拼音顺序)
陈 兵 陈璐璐 高 鑫 何兰杰 洪天配 李 强 李艳波
李玉秀 连小兰 刘 超 吕朝晖 母义明 宁 光 彭永德
秦贵军 秦映芬 全会标 单忠艳 施秉银 苏 青 汤旭磊
滕卫平 童南伟 王卫庆 肖海鹏 严 励 杨 静 姚 斌
姚勇利 张 波 张海清 张 巧 赵家军 朱 梅
流行病学甲状腺功能减退症(hypothyroidism,简称甲减)是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征。主要分为临床甲减(overthypothyroidism)和亚临床甲减(subclinicalhypothyroidism)。甲减的患病率与TSH诊断切点值、年龄、性别、种族等因素有关。国外报告甲减的患病率约5%～10%，亚临床甲减患病率高于临床甲减。美国国家健康与营养状况调查(NHANESⅢ)以年龄12岁的普通人群为调查对象，TSH正常上限为4.5mIU/L，亚临床甲减的患病率为4.3%，临床甲减患病率为0.3%[1]。科罗拉多(Colorado)甲状腺疾病患病率调查以TSH5.0mIU/L为正常上限，亚临床甲减及临床甲减的患病率分别为8.5%和0.4%[2]。在弗拉明翰(Framingham)研究中，年龄大于60岁的人群，TSH10mIU/L的男性为5.9%，女性为2.3%[3]。英国Whickham研究中，女性甲减年发病率为3.5‰，男性为0.6‰。抗体阳性且TSH升高的女性甲减的年发生风险为4%，而仅有抗体阳性或TSH升高者，年发病风险为2%～3%[4,5]。根据年我国十城市甲状腺疾病患病率调查，以TSH4.2mIU/L为诊断切点，甲减的患病率为17.8%，其中亚临床甲减患病率为16.7%，临床甲减患病率为1.1%[6]。女性患病率高于男性，随年龄增长患病率升高。我国甲减年发病率为2.9‰[7]。
病 因甲减病因复杂，以原发性甲减最多见，此类甲减占全部甲减的约99%，其中自身免疫、甲状腺手术和甲亢I治疗三大原因占90%以上。中枢性甲减或继发性甲减：由于下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素(TRH)或者促甲状腺激素(TSH)产生和分泌减少所致的甲减。垂体外照射、垂体大腺瘤、颅咽管瘤及垂体缺血性坏死是中枢性甲减的较常见原因。消耗性甲减是因为表达D3而致甲状腺激素灭活或丢失过多引起的甲减。甲状腺激素抵抗综合征(RTH)是由于甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的甲减。甲减病因见表1[8,9]。
症状和体征本病发病隐匿，病程较长，不少患者缺乏特异症状和体征。症状主要表现以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主，病情轻的早期患者可以没有特异症状。典型患者畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、女性月经紊乱或者月经过多、不孕。
典型患者可有表情呆滞、反应迟钝、声音嘶哑、听力障碍，面色苍白、颜面和(或)眼睑水肿、唇厚舌大、常有齿痕，皮肤干燥、粗糙、脱皮屑、皮肤温度低、水肿、手脚掌皮肤可呈姜黄色，毛发稀疏干燥，跟腱反射时间延长，脉率缓慢。少数病例出现胫前黏液性水肿。本病累及心脏可以出现心包积液和心力衰竭。重症患者可以发生黏液性水肿昏迷。
血清甲状腺激素测定正常情况下，循环中T4约99.97%与特异的血浆蛋白相结合，包括甲状腺素结合球蛋白(TBG，占60%～75%)、甲状腺素结合前白蛋白(TBPA，占15%～30%)以及白蛋白(Alb，占10%)，循环中T4仅有约0.03%为游离状态(FT4)；循环中T3约99.7%特异性与TBG结合，约0.3%为游离状态(FT3)。结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式；游离型甲状腺激素则是甲状腺激素的活性部分，直接反映甲状腺的功能状态，不受血清TBG浓度变化的影响。结合型与游离型之和为总T4(TT4)、总T3(TT3)。
正常成人血清TT4水平为64～nmol/L(5～12μg/dl)，TT3为1.2～2.9nmol/L(80～ng/dl)，不同实验室及试剂盒略有差异。目前多采用竞争免疫测定法，趋势为非核素标记(标记物为酶、荧光或化学发光物质)替代放射性核素标记。
正常成人血清FT4为9～25pmol/L(0.7～1.9ng/dl)，FT3为2.1～5.4pmol/L(0.14～0.35ng/dl)，不同方法及实验室测定结果差异较大。将游离型激素与结合型激素进行物理分离(半透膜等渗透析、超滤、柱层析等)后行高敏感免疫测定被认为是本测定的金标准，但技术复杂，测定成本昂贵，不能在临床普遍使用。目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用的方法并非直接测定游离激素，其测定结果在某种程度上仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响，所以称之为"游离激素估计值(freehormoneestimate)"。
凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3的测定结果，尤其对TT4的影响较大，如妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症和某些药物(雌激素、口服避孕药、三苯氧胺等)可使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高；低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症和多种药物(雄激素、糖皮质激素、生长激素等)则可降低TBG，使TT4和TT3测定结果出现假性降低[10,11]。有上述情况时应测定游离甲状腺激素。
反T3(reverseT3，rT3)是由T4在外周组织中经5-脱碘酶的作用脱碘形成。rT3是T4降解产生的无生物活性产物。血清中98%的rT3与TBG结合，故凡影响TBG的因素均可影响rT3的浓度。在通常情况下，rT3的浓度与TT3和TT4的变化平行。在重度营养不良和各种急慢性疾病伴发的甲状腺功能正常的病态综合征(euthyroidsicksyndrome，ESS)可出现所谓的"分离现象"，rT3可明显升高，而血清T3明显降低，是因为5′-脱碘酶活性下降，5-脱碘酶活性上升，导致T4向rT3增多有关。另外，丙硫氧嘧啶、糖皮质激素、普萘洛尔、胺碘酮等药物，以及碘造影剂均可抑制T4向T3转化，从而使血清rT3升高。测定血清rT3水平用于ESS与甲减鉴别，前者血清T3、T4降低，rT3增高，TSH在正常水平，而后者T3、T4、rT3均降低，TSH升高。用RIA法测定正常成人血清总rT3正常参考值为0.2～0.8nmol/L(13～53ng/dl)。
血清促甲状腺激素(TSH)测定血清TSH的检测是筛查甲状腺功能异常、原发性甲减甲状腺激素替代治疗的主要方法。TSH的分泌对血清中FT4微小变化十分敏感，在发生甲减早期，FT4还未检测到异常时，TSH已经发生改变[12]。血清TSH测定方法已经经历了3个阶段的改进。第一代TSH测定，主要采用放射免疫测定(RIA)技术，灵敏度较差(1～2mIU/L)，下限值为0mIU/L，可以诊断原发性甲减，但无法诊断甲亢；第二代TSH测定以免疫放射法(IRMA)为代表，敏感性和特异性明显提高，灵敏度达0.1～0.2mIU/L，称为敏感TSH(sensitiveTSH,sTSH)测定，其正常值范围为0.3～4.5mIU/L，该方法已经能够诊断甲亢；第三代TSH测定以免疫化学发光法(ICMA)为代表，灵敏度为0.01～0.02mIU/L，称为超敏感TSH(ultrasensitiveTSH，uTSH)测定。目前我国大多数实验室使用的是第二代和第三代TSH测定方法。建议选择第三代的测定方法。
TSH每天都会在均值的50%左右波动，一天中同一时段连续采集血样，TSH的变异率达40%[13,14]。TSH最低值出现在傍晚，睡眠时最高。鉴于此，血清TSH水平在正常范围的40%～50%波动时并不能反映甲状腺功能的变化。
美国临床生物化学学会(NACB)建议，TSH正常值应来源于例经严格筛选的正常人。正常人的标准是(1)甲状腺自身抗体[甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)]阴性；(2)无甲状腺疾病的个人史和家族史；(3)未触及甲状腺肿；(4)未服用除雌激素外的药物。TSH参考值0.3～4.8mIU/L，参考值还会因年龄、种族、性别、碘营养状态及采用的试剂盒不同有差异[15,16,17,18]。
需要注意的是，在许多非甲状腺疾病的情况下，TSH的水平也会出现异常。急性疾病会导致血清TSH受抑，重危患者，尤其是接受多巴胺注射或药理剂量的糖皮质激素治疗的患者，TSH水平可低于0.1mIU/L且FT4低于正常[19,20]。此外，在非甲状腺疾病的恢复期，TSH可升高到正常水平以上，但通常低于20mIU/L[21]。在妊娠早期，由于HCG对甲状腺的刺激作用，血清TSH会明显下降，在妊娠中期TSH恢复到正常水平[22]。皮下注射奥曲肽可能抑制TSH的分泌[23]，但这并不会导致永久性中枢性甲减，但口服贝沙罗汀(Bexatotene)几乎均可导致永久性中枢性甲减[24]。神经性厌食症的患者TSH、FT4的水平均可降低[25]，类似于患有严重疾病的患者和因垂体和下丘脑病变导致的中枢性甲减患者。由于分泌无生物活性的TSH异构体，合并无功能垂体瘤的中枢性甲减患者TSH会轻度的升高，通常不会高于6或7mIU/L[26]。甲状腺激素抵抗的患者甲状腺激素及TSH均升高[27]。
甲状腺自身抗体测定甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)是确定原发性甲减病因的重要指标和诊断自身免疫甲状腺炎(包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等)的主要指标。一般认为TPOAb的意义较为肯定。日本学者经甲状腺细针穿刺细胞学检查证实，TPOAb阳性者的甲状腺均有淋巴细胞浸润。如果TPOAb阳性伴血清TSH水平增高，说明甲状腺细胞已经发生损伤。TPOAb阳性与甲减有明显相关，在亚临床甲减人群中，高滴度TPOAb水平有助于预测向临床甲减的进展。亚临床甲减伴TPOAb阳性者每年进展为临床甲减的几率为4.3%，而伴抗体阴性者为2.6%[28]。TgAb在自身免疫甲状腺炎患者的阳性率较低，敏感性不如TPOAb；并且TgAb不能固定补体，被认为在甲状腺的损伤中没有明显作用；此外甲状腺癌的患者也可以有高滴度的TgAb。因此，TgAb的意义不如TPOAb。但是，研究发现TgAb单独阳性的女性中，血TSH水平也显著升高[29]。因此，在TSH升高而TPOAb阴性者应该检测TgAb[30]。我国学者经过对甲状腺抗体阳性、甲状腺功能正常的个体随访5年发现，当初访时TPOAb50IU/ml和TgAb40IU/ml者，临床甲减和亚临床甲减的发生率显著增加[31]。
其他辅助检查可伴轻、中度正细胞正色素性贫血，可能与甲状腺激素不足，影响促红细胞生成素的合成有关。血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、LP(a)、三酰甘油升高[32,33,34]。血肌酸激酶、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶可以升高，但肌红蛋白升高并不明显[35]，肌钙蛋白也无变化[36]。血同型半胱氨酸增高。严重的原发性甲减时可有高催乳素血症，甚至可伴有溢乳及蝶鞍增大，酷似垂体催乳素瘤，可能与TRH分泌增加有关。
甲减的诊断思路请见下一条
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