肉毒毒素在康复医学科的临床应用

李放1,,3

主任医师；1医院康复医学科，上海市乌鲁木齐中路1号，；医院静安分院康复医学科；3医院康复医学科

1、肉毒毒素临床应用的历史和现状

自发现肉毒毒素（botulinumneurotoxin,BoNT）到将其用于治疗领域的过程已百余年，治疗开端是上世纪70年代AlanScott用BoNT治疗斜视猴[1]。之后数十年内，神经内科、整形科和康复医学科等各科医生，通过不断尝试和验证，逐渐将其治疗范围扩大，涉及疾病或问题包括：肌张力障碍、偏侧面肌痉挛、腋汗症、皱纹成人肢体痉挛状态、儿童脑瘫痉挛状态、多涎、偏头痛、逼尿肌过度活动等[1]。这种范围的扩大，是建立在BoNT药理学及疾病病理生理学基础上的。BoNT可以阻滞躯体运动神经和自主神经的乙酰胆碱释放，也可以作用于感觉神经，抑制P物质、谷氨酸等疼痛介质的释放和传递[1]。极少有药物能像BoNT这样取得跨多个学科的临床疗效。国内自上世纪90年代起，万新华、胡兴越等率先将BoNT用于眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛和颈部肌张力障碍等神经科疾病范畴。稍后，康复医学科医生开始使用BoNT，较先开展且主要的治疗领域，是成人和儿童的痉挛状态。

为提升BoNT相关医疗服务水平，国内康复医学界同仁一直在不懈努力。康复医学科和神经内科同仁合作，已完成一项大型多中心随机对照Ⅲ期研究（及后续开标研究）探讨BoNT（保妥适）治疗上肢痉挛状态的疗效和安全性[]，并正在进行一项类似的BoNT（衡力）疗效和安全性Ⅲ期研究,这些研究代表了国内康复医学的药物临床研究水平。励建安等于年和年先后两次组织发表了《肉毒毒素治疗成人肢体痉挛状态中国指南》[3—4]，该指南反映了目前专家们的共识。李铁山、窦祖林等出版了多部相关译著和专著[5—6]，为注射技术的提高提供了参考。杨卫新、徐开寿、燕铁斌、廖利民等关于逼尿肌括约肌失协调、儿童脑瘫痉挛状态和逼尿肌过度活动的相关SCI论文[7—9]，代表了目前国内康复医学的BoNT临床研究水平。

、应用于成人肢体痉挛状态

目前约有54个国家或地区批准BoNT使用于成人肢体痉挛状态，其中主要为上肢痉挛状态。较多循证医学证据显示,BoNT可以改善上肢痉挛状态的被动功能（如易于护理），但在上肢主动功能的改善方面（由患手完成任务），证据不充分或存在矛盾[10—11]。推测其中的原因可能是：①成人肢体痉挛状态变异大，给予同样的治疗（暴露）因素，未必能收到同样满意的主动功能改善效果；②相当一部分痉挛状态是无需治疗的，随机对照研究往往不能区分临床实际治疗目标（涉及ICF三个层面）和痉挛状态的关系（即痉挛状态和功能不一定有关）。

相对于前瞻性的随机对照研究，目标导向（如易化伸指、行走）的回顾性治疗研究也同样值得重视。因为目标导向因人而异，能充分发挥了医疗的长处。从理论上讲,BoNT可以降低注射肌的被动活动阻力，易化其牵伸和延长，有利于减轻痉挛性共同收缩，易化拮抗肌活动。BoNT易化脑重塑，以及改善感觉传导的作用，得到了功能影像学和电生理研究的支持（尚不完善）。因此，推测BoNT可以改善上肢痉挛状态患者主动功能的条件须包括：①拮抗肌存在有意义的随意运动，而暂时被痉挛状态的原动肌掩盖；②以削弱原动肌为代价，而新建立的原动肌-拮抗肌平衡，存在学习-脑重塑-实用的可能性；③原动肌痉挛状态是主动功能障碍的重要原因。

BoNT是局灶和多灶性痉挛状态的优选治疗方式，但在其他治疗方法无效或不能耐受时，也可以考虑在区域性痉挛状态的重点问题上使用BoNT，而这可能会产生一次性BoNT剂量过大的问题。虽然临床研究显示，医疗剂量的BoNT安全性良好且BoNT以局部作用为主，但它仍可以弥散至远隔部位[1]。超越既往研究剂量或说明书剂量上限的研究在进行中，因此，对于区域性痉挛状态大剂量使用BoNT需格外谨慎。降低稀释浓度和小剂量贴近终板注射有利于减少弥散，而药物改良或许是安全增加剂量的另一条途径。

BoNT注射技术曾是受争议的问题。首先，尽管徒手注射仍较多开展，但应该认识到引导注射技术远较徒手注射可靠，因为即使是注射专家，也不一定保证能注射准腓肠肌这样的大肌肉[13]。其次，与其争执哪种引导技术更好，不如先分析其各自的优缺点。电刺激适用于瘫痪明显的痉挛肌，因瘫痪肌不易经主动收缩发放肌电而被肌电图识别。电刺激的缺点是难以辨别某些协同肌（如大腿收肌），也无法判断痉挛发放。肌电图是注射信心的来源，听到针尖痉挛声音发放，往往注射后会有不错的疗效。但被动牵伸痉挛肌来发放肌电的方式，容易引起误判（如牵伸屈腕肌时也在牵伸屈指肌）。超声波为形态学引导，优势主要在于识别某些深层部位（如髂腰肌、颈长肌）、腺体和内脏括约肌。超声波引导的短板是无法判断痉挛发放。此外，使用哪种技术（单独技术或复合技术），还要根据医生自己的习惯来决定。

3、应用于康复医学科的其他问题

目前约有61个国家或地区批准BoNT使用于痉挛性脑瘫。在痉挛性脑瘫中，可使用BoNT治疗马蹄足,也可用于痉挛性的屈膝、屈髋和髋内收畸形[14]。之前的一般共识是岁以上的儿童可使用BoNT，但由于儿童有生长发育的特殊性，而痉挛状态可能对组织发育产生不可逆的影响（如脑瘫造成的髋发育问题），因此,了解岁前患儿使用BoNT的必要性和安全性就凸显了临床意义。如开展此项研究，回顾性资料更为实用。美、英、加等国家批准BoNT使用于逼尿肌过度活动[15]。在已知膀胱高压及口服M受体拮抗剂无效（或不能耐受）的情况下，应该推荐患者经膀胱镜注射BoNT。降低膀胱压力时是否会造成尿潴留，是值得重视的问题，尤其是对于有反射性排尿能力的患者。

多涎是康复医学科较常见的问题，可见于脑瘫、生长发育迟滞、帕金森病和卒中等，可影响外观、损害口唇皮肤，并可能造成吸入。将BoNT注射于腮腺和下颌下腺，可减少腺体分泌并带来一些益处[16]。需认识到的是，多涎可能源于吞咽障碍，而非腺体分泌增加，因而评定和改善吞咽问题，应置于更重要的地位。

BoNT可能对带状疱疹神经痛、糖尿病性神经痛和雷诺病伴肢体疼痛有效[15，17]。这可能是由于BoNT可同时作用于自主神经和疼痛递质。而BoNT对偏瘫肩痛疗效报道不一，可能是出于偏瘫肩痛的病因问题。BoNT较适合用于严重的肩内收内旋痉挛状态伴肩痛。如判断偏瘫肩痛主要源于炎性损伤，应暂不考虑BoNT。

在分娩性臂丛神经损伤患儿存在背阔肌、大圆肌过度共同运动时（我们发现肩胛下肌也有这种情况）,BoNT可先于肌肉切断或移位术来平衡肌力[18]。但需认识到，患儿的畸形或运动功能缺陷并非仅由过度共同运动造成，某些肌肉的软瘫（如前锯肌）更为关键。

BoNT注射也出现在康复医学的其他领域。如抑制瘢痕（可能与BoNT可抑制成纤维细胞中α平滑肌肌动蛋白及肌球蛋白-Ⅱ表达有关）、促进压疮愈合。相信随着康复医学的发展，BoNT会越来越发挥出它应有的影响力，而扩大临床应用的前提是更多地了解疾病本身，及精确z价BoNT的影响。

参与文献

[1]JancovicJ.Botulinumtoxin:Therapeuticclinicalpracticescience[M].Philadelphia：SaundersElsevier,.1—.1







































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