以浮肿蛋白尿为首发表现的异位ACTH综

　　李思成1,2谷伟军1（审校）

　　1.医院内分泌科2.贵医院内分泌科

　　患者男性，42岁，因“全身性水肿1月余”入院。患者1月余前出现双侧脚踝处水肿，呈凹陷性，医院就诊，查尿β2微球蛋白4.00mg/L，空腹血糖6.14mmol/L，血钾3.33mmol/L，建议患者复查，暂时未予处置；患者浮肿症状日渐加重，逐渐蔓延至全身，出现颜面部浮肿，尿量无减少，无肉眼血尿，颈部变红变粗，四肢多发皮下瘀斑，无牙龈出血。于年8月6医院中医科，查尿蛋白升高（具体数值不详），按肾病进行治疗，口服中药方剂2付及枸橼酸钾口服液10mltid，症状无明显缓解。8月24日就诊于我院内分泌科门诊查血清白蛋白36.6g/L、尿蛋白定性试验20.0mg/dl，查皮质醇节律异常，以“皮质醇增多原因待查”收入院。病后患者体力有所下降，下肢乏力，无向心性肥胖，无皮肤紫纹，无头痛、视野缺损，无皮肤色素沉着，饮食正常，无多饮、多尿、多食、体重下降。

　　既往史、个人史及家族史：否认结核、疟疾等病史，否认高血压病史，否认糖尿病、精神疾病史。吸烟史及饮酒史20余年，日吸烟约10支，每周平均饮40°白酒2~3次，每次饮酒2~3两并1~2瓶啤酒。母亲系高血压病患者。

　　体格检查：血压/82mmHg，身高cm，体重72.5kg，体重指数（BMI）23.1kg/m2，腹围88cm，臀围95cm。面部圆且浮肿，无多血质外貌。颈部皮肤充血，全身皮肤粘膜无黄染、宽大紫纹，采血部位可见瘀斑（见图1），无锁骨上及颈后脂肪垫，躯干部散在红色皮疹，直径0.3~0.5cm不等，凸出皮肤表面，无皮下出血，无肝掌、蜘蛛痣。眼睑轻度浮肿，结膜无充血，巩膜无黄染。颈静脉无怒张。甲状腺Ⅰ°肿大，未触及结节，无压痛、震颤、血管杂音。心肺腹部查体无异常。双下肢轻度可凹陷性浮肿。四肢肌力、肌张力未见异常，生理反射存在，病理反射未引出。

▲图1.采血部位可见瘀斑

　　实验室检查：血常规：红细胞4.2×/L、血红蛋白g/L、中性粒细胞百分比0.、淋巴细胞百分比0.、嗜酸性粒细胞百分比0.、红细胞比积0.L/L、血小板94×/L。

　　尿常规：尿蛋白定性阴性，24h尿蛋白定量0.40g（参考值0.15g）。快速微量尿白蛋白/肌酐29mg/g。

　　生化：血清白蛋白33.7g/L（参考值35~50g/L）、总蛋白48.3g/L（参考值50~80g/L）、白/球比值2.3，肾功能正常，高密度脂蛋白胆固醇1.84mmol/L（参考值1.0~1.6mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇2.59mmol/L（参考值0~3.4mmol/L）、空腹血糖6.63mmol/L、钾2.28mmol/L、钠.3mmol/L、钙1.97mmol/L（参考值2.09~2.54mmol/L）、游离钙0.98mmol/L（参考值1.02~2.6mmol/L）、二氧化碳结合力34.4mmol/L（参考值20.2~30.0mmol/L）。24h尿钾（尿量4.2L）91.14mmol、尿钙16.8mmol（参考值2.5~7.5mmol）。

　　血气分析：酸碱度7.、二氧化碳分压51.7mmHg、实际碳酸氢根35.0mmol/L、剩余碱9.4mmol/L、氧饱和度96.1%。全血糖化血红蛋白6.4%（参考值4.1%~6.5%）。

　　外院糖耐量试验提示患者存在糖耐量异常（见表1）。

▼表1.75g口服葡萄糖耐量试验

　　甲状腺功能：血清甲状腺素32.9nmol/L（参考值55.34~.88nmol/L）、血清三碘甲状腺原氨酸（T3）0.55nmol/L（参考值1.01~2.95nmol/L）、血清游离T32.33pmol/L（参考值2.76~6.3pmol/L）、血清促甲状腺激素0.76mU/L（参考值0.35~5.50mU/L）。

　　性腺激素：血清黄体生成激素0.30mIU/ml（参考值1.5~9.3mIU/ml）、血清卵泡刺激素2.71IU/L（参考值1.4~18.1IU/L）、0分钟血清泌乳素18.18μg/L（参考值2.1~17.7μg/L）。血清生长激素0.05μg/L（参考值0.06~5.0μg/L）。

　　血清类胰岛素样生长因子1（IGF-1）98.8ng/ml（参考值~ng/ml）。癌胚抗原7.84μg/L（参考值0~5.0μg/L）、CYFRA21-14.79ng/ml（参考值0.1~4.0ng/ml）、血清铁蛋白.30ng/ml（参考值30~ng/ml）。

　　红细胞沉降率2mm/h。凝血功能正常。

　　肝炎标志物：乙肝表面抗原阴性，乙肝病毒前S1抗原阳性、乙型肝炎病毒E抗体（发光法）阳性、乙型肝炎病毒核心抗体阳性；甲肝抗体、戊肝抗体阴性。

　　辅助检查：胸片未见明显异常。心电图正常。甲状腺超声未见明确异常。肾上腺CT平扫+增强扫描：双侧肾上腺增生改变。患者髋关节骨密度测定：骨质减少。腰椎骨密度测定：正常。

　　入院诊断：皮质醇增多症原因待查：异位ACTH综合征？库欣病？皮质醇瘤？

　　诊治经过：该患者促肾上腺皮质激素-皮质醇（ACTH-F）节律紊乱，ACTH明显升高，行午夜1mg地塞米松抑制试验后血清皮质醇未降至50nmol/L以下。小剂量地塞米松抑制试验后血清皮质醇未抑制到50nmol/L，24h尿游离皮质醇（UFC）未被抑制，行垂体MRI平扫及动态增强扫描：垂体左翼片状强化减低区，不除外微腺瘤的可能性。进一步行大剂量地塞米松抑制试验血清皮质醇、24hUFC较对照值无下降（见表2），提示ACTH依赖性库欣综合征：异位ACTH综合征可能。外院行奥曲肽扫描：前纵隔生长抑素受体轻度高表达，异位ACTH肿瘤不除外，余生长抑素受体显像未见明显异常。进一步行纵隔CT平扫+增强（见图2）：前中纵隔结节，大小约17.7mm×8.7mm，边缘光整，密度均匀，CT值为18HU，增强后CT值为HU，余纵隔内未见异常增大淋巴结影。考虑纵隔肿瘤所致异位ACTH综合征可能性较大，建议其手术治疗。

▼表2.小剂量及大剂量地塞米松抑制试验

▲图2.纵隔CT平扫+增强扫描所示

　　随访：目前患者已于外院行前中纵隔占位手术切除术，手术顺利，肿瘤被完整切除，病理提示为胸腺类癌，术后水肿进一步减轻，ACTH、皮质醇、血钾、血糖恢复正常，患者一般状况良好。

　　异位ACTH综合征（EctopicACTHSyndrome，EAS）作为库欣综合征的一种特殊类型，是因垂体以外的肿瘤组织分泌过量具有生物活性的ACTH，刺激肾上腺皮质增生并产生过量皮质类固醇引起的临床综合征，约占库欣综合征患者总数的5%~10%。国外文献报道最多见病因为肺部或支气管肿瘤，约占50%，其次分别为胸腺及胰腺肿瘤，各占约10%。国内报道的异位ACTH综合征则由胸腺类癌、支气管类癌等所致者较多。

　　该患者以浮肿、蛋白尿为首发表现，病程短，无典型库欣综合征表现，外院按肾病治疗，效果差，回顾患者诊治过程，其全身浮肿与蛋白尿程度并不平行，且伴有低血钾、糖代谢异常，应调整临床思维注意筛查库欣综合征。查皮质醇节律紊乱，ACTH明显升高，小剂量及大剂量地塞米松抑制试验均未被抑制，提示为异位ACTH综合征可能，但胸片未发现异常，进一步行纵隔CT发现占位，且奥曲肽扫描亦提示前纵隔病变，术后病理证实为胸腺类癌。医院报道的~年的6例异位ACTH综合征中，4例患者以浮肿、蛋白尿就诊。6例患者由出现症状到做出正确诊断并手术的时间平均为22个月，有2例诊断较为曲折，其中1例即以双下肢浮肿起病，初始按急性肾小球肾炎治疗。在此研究中，6例患者中3例影像学提示“垂体微腺瘤”，其中2例据此行经蝶手术，免疫组化显示2例患者的ACTH阴性，因此影像学提示垂体微腺瘤不是排除异位ACTH综合征的特异性指标。该患者垂体MRI亦曾提示垂体微腺瘤可能，但ACTH升高程度明显，且大剂量地塞米松抑制试验血皮质醇及尿游离皮质醇均未被抑制，提示为异位ACTH综合征，术后病理亦得到证实。上述报道中，6例患者均有明显的库欣综合征表现，与之不同的是，该患者缺乏库欣综合征较典型表现，如皮肤紫纹、多血质、近端肌无力等，而是以浮肿、尿蛋白为首发表现而就诊，医院按肾病治疗，因此对于浮肿、尿蛋白升高的患者，若尿蛋白升高程度无法解释全身浮肿的临床表现，且同时伴有低血钾及糖代谢异常时，应注意库欣综合征的可能，需进一步进行肾上腺皮质功能评估，以免延误诊治。

　　根据肿瘤的生长情况，异位ACTH分泌肿瘤可分为显性和隐性两类。显性肿瘤恶性程度高，生长速度快，体积大，肿瘤分泌ACTH量多，血皮质醇水平很高。但由于肿瘤的自然病程短，因而没有足够的时间表现出库欣综合征的各种典型临床表现，但高皮质醇血症引起的高血压、低血钾、碱中毒、水肿等非典型表现却可很严重。隐性ACTH分泌瘤的恶性程度低，肿瘤体积小，生长速度慢，不易被常规影像学诊断技术发现。由于这类肿瘤自然病程很长，肿瘤本身导致的临床表现并不明显，库欣综合征的各种典型表现如满月脸、水牛背、向心性肥胖、紫纹等却较为明显，且色素沉着、低血钾和碱中毒的表现也较为突出。医院报道的比较8例异位ACTH综合征患者与16例低血钾库欣病患者的临床特点发现，8例异位ACTH综合征患者病程在5个月之内，高血压、低血钾、碱中毒较库欣病更明显，且均有双下肢浮肿，而16例低血钾库欣综合征患者仅6例伴有双下肢浮肿，发生率37.5%。该患者临床表现倾向于显性异位ACTH分泌肿瘤，但胸片未发现异常，通过纵隔CT增强扫描及奥曲肽扫描方发现病灶，肿瘤直径2cm，病理类型为类癌，上述表现又倾向于隐性异位ACTH分泌肿瘤，考虑有如下原因：①患者病史并非1月余，可能在出现可觉察的浮肿症状前已有不典型表现，未引起患者重视；②诊断较及时，库欣综合征的典型临床表现尚未完全出现。

　　综上所述，当临床上遇到以浮肿、蛋白尿为首发表现的患者，用肾病无法解释病情时，特别是伴有低钾血症及糖代谢异常时，需注意筛查库欣综合征，尤其是异位ACTH综合征的可能，以期及早发现病变，及时治疗，避免延误诊治甚或漏诊。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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